中科院长春应化所黄宇彬和周东方团队《Nano Letters》:可光激活前药骨架阳离子聚合物最大化RNAi和铂药化疗联合功效

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有效的溶酶体逃逸及准确可控的化疗药物/基因药物卸载是实现联合化疗和基因治疗效率最大化的保证。尽管近年来ROS辅助光化学内在化机制是促进基因溶酶体逃逸的新策略，但是光敏剂产生ROS效率受到肿瘤乏氧微环境限制，并且ROS较高的氧化能力会对负载的基因造成较大程度损伤，都会进一步削弱促溶酶体逃逸效果和基因治疗功效。另外，光敏剂、化疗药物和基因药物共同担载过程繁琐，释放行为复杂且不能通过光照精确调控。因此，发展一种高效可控的共递送系统解决以上问题将为联合基因治疗和化疗功效的最大化提供有力支持。

有研究表明，含叠氮配体的四价光敏铂化合物前药可在温和光照条件下被还原成活性二价铂药，同时还会产生非氧依赖的叠氮自由基。叠氮自由基是一种比ROS氧化能力弱且温和的自由基。基于此，最近，中国科学院长春应用化学研究所黄宇彬研究员和周东方副研究员(现南方医科大学药学院教授)团队设计了一种以四价光敏铂化合物前药为主链骨架的可光激活阳离子聚合物（PtCP），以其为基因载体静电复合顺铂耐药基因靶点的小干扰RNA(si(c-fos))后再通过透明质酸遮蔽制备复合纳米颗粒（CNP_{PtCP/si(c‑fos)}），用于靶向治疗顺铂耐药卵巢癌 (图1)。在蓝光照射下，该CNP_{PtCP/si(c‑fos)}中的四价光敏铂化合物前药可被活化并产生叠氮自由基，一方面通过叠氮自由基辅助光化学内在化机制促进该复合纳米颗粒实现安全高效的溶酶体逃逸；另一方面，随着聚合物链骨架结构的光解体，二价活性铂药以及si(c-fos)均可被充分地释放和卸载。该可光激活铂前药为骨架的阳离子聚合物体系为促进溶酶体逃逸提供一种新的安全高效的光化学内在化机制，从而最大化RNAi和铂药化疗的联合功效。

图1.可光激活前药骨架阳离子聚合物递送si(c-fos)用于靶向治疗顺铂耐药卵巢癌

体外和细胞实验均检测到在光照下该复合纳米颗粒可以快速有效地产生非氧依赖的叠氮自由基。核磁、质谱及凝胶电泳实验等证实了叠氮自由基对基因的结构损伤很小，可最大程度地保留负载基因的活性。进一步地，细胞实验显示，叠氮自由基可以一定程度破坏溶酶体的膜结构使得基因能高效地从溶酶体中逃逸出来，随后逐步与聚合物载体分离被充分卸载（图2）。组织切片数据也显示，即使是在乏氧的肿瘤组织内部，CNP_{PtCP/si(c‑fos)}在光照条件下依然能够高效地产生叠氮自由基并破坏溶酶体膜结构。基于以上特性，体外及体内进一步研究均表明，在光照条件下，CNP_{PtCP/si(c‑fos)}有效地抑制了顺铂耐药基因c-fos的活性，从而极大程度的逆转顺铂耐药卵巢癌的耐药性，增强联合RNAi和铂药治疗的功效。

图2. 叠氮自由基促进溶酶体逃逸以及光控基因卸载增强联合RNAi和铂药治疗功效

以上研究成果近期以Photoactivatable Prodrug-Backboned Polymeric Nanoparticles for Efficient Light-Controlled Gene Delivery and Synergistic Treatment of Platinum-Resistant Ovarian Cancer为题发表于Nano Letters（2020，DOI: 10.1021/acs.nanolett.9b04981）。论文的第一作者为中国科学院长春应用化学研究所博士生张庆飞，共同通讯作者为中国科学院长春应用化学研究所黄宇彬研究员和周东方副研究员（现南方医科大学药学院教授）。上述研究工作得到了国家自然科学基金委等项目的支持。

论文链接：

https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.nanolett.9b04981

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